倾向评分匹配，最强攻略（理论篇）

前言

做临床研究首先要接地气，要省钱省时省人工。如何在读研期间或工作闲暇时间就能把研究高效地做完？随机对照实验（RCT）研究一般是大佬做的，病例报告（case-report）段位又太低，队列研究（cohort）则动辄1-3年随访，横断面（cross-section）不是大样本也几乎发不了好文章。那么，我们脑海中此刻最靓的仔就是病例对照研究(case-control studies)了。这一章节，我们专门讲讲“12 (d): case-control studies - If applicable, explain how matching of cases and controls was addressed”, 病例对照研究的匹配方法。

病例对照研究之所以省钱省时省力，一是因为研究是从结果反推到病因的，这样可以避免自己快毕业了都没等到研究终点的尴尬，也由于这样的设计原理病例对照可以检验大量的预测变量在针对新疾病爆发的病因假设研究中大有用处，例如COVID-19丧失味觉[1]与导致孕妇流产[2]的研究；二是可减少研究样本量，尤其适合发病率低(<10%)[3]的疾病，这类罕见病如果以一般人群作cohort或者cross-section成本十分昂贵；三是因果推断证据等级较高[4]。

病例对照类型是多样化的。还记得教科书上经典的病例对照研究都是回顾性的，只能提供因果线索；而现代学科交叉与方法学的进步，衍生的病例对照研究则是百花齐放，能提供因果循证。当你检索文献发现研究设计类型标明是巢式病例对照研究、病例队列研究、二阶段设计、暴露交叉研究等其中的某一设计，尽管这些名词听着非常拗口，但是你需要明白这些都是新生的病例对照设计。衍生万变不离其宗，差别都是对照的选择上。当然不同的对照选择，代表后期不同的统计处理方法。病例对照衍生类型争奇斗艳，但是依然逃脱不了它的出生时候“偏倚（bias）过多”的基因标签。偏倚是非常非常重要的临床流行病概念，大家一定要耐心谨慎的详细参照偏倚的章节学习，同理STROBE中涉及的概念大家也要精准理解。流行病学大牛Ken Rothman就曾担忧过，因为病例对照研究的便捷性导致此类研究由一些对流行病基本原则都不甚了解的“准研究者”所主导。事实上，这种无知现象在妇产科领域达到30%[5]、糖尿病方向达到43.8%[6]，将病例对照设计与回顾性队列研究傻傻分不清楚。病例对照中对照选择应该是代表有可能发病的人群，必须想到所有可能出现的潜在偏倚。与匹配相关的两种偏倚，混杂偏倚及选择偏倚。

众多偏倚中最常见的是混杂偏倚。混杂偏倚是混杂因素带来的对效应量有偏估计，比如比值比（OR）偏大甚至阴性结论。确定混杂因素的方法一个是根据专业意义一个是用有向无环图（DAG）进行判定。混杂偏倚相对其他偏倚来说有个优点，就是可以亡羊补牢[7]，事后处理。本章的匹配（matching）就是补牢大军中的中流砥柱。病例对照匹配（matching）的目的是为了控制混杂偏倚，使得两组具有近似水平的混杂因素（confounder），也就是所谓的均衡可比（balance）或者同质性（homogeneity）。匹配过程可分为设计（planned）阶段与事后分析（post-hoc）阶段。这里需要申明一下设计阶段控制混杂方法有限制纳排标准、匹配，事后分析阶段控制混杂方法有分层、多因素调整、倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）、工具变量（IV），匹配并非唯一工具，这点大家实战的时候一定要具体问题具体分析。设计阶段处理混杂因素所采用的匹配是不可逆的，类似photoshop原始素材上的破坏式编辑，使用起来需要谨慎，如下图1。设计阶段匹配局限性较大，仅用在经典病例对照和多重队列研究，由于需要在方案（protocol）中事先定义匹配因素，例如年龄性别匹配，但是带来的负面影响就是不能在后期分析中将年龄性别作为预测变量或者干预组。设计阶段匹配尽管缺点较多，但是最大的优势是可以消除难以测量的混杂因素，例如双生子研究中双胞胎为匹配，另外做方便抽样的时候选择对照会更简单。事后分析匹配的匹配是可逆的（reversible），类似photoshop新建图层上编辑不会影响原始素材。事后分析匹配往往使用倾向性评分方法对已经收集的数据、标本、样本进行二次加工。鉴于PSM方法的鬼斧神工，它不光可以做事后匹配也可以修补研究方案前期设计的不足。例如，同一个纵向临床数据我们采用PSM实现1:1的个体匹配，当要验证因果推断假设时，我们就能演化成巢式病例对照设计；而当进行治疗干预方案效果比较时，我们就能演化成观察性疗效比较研究（Comparative Effectiveness Research，CER）。又比如将非配对样本量比例凌乱的病例对照处理成 1：n匹配的病例对照。

图1 匹配策略不同阶段效果不同

这里我们可以发现一个很有意思的地方，观察性研究和干预性研究似乎可以某种程度的转换？流行病学观察性研究论述研究因素（X）是被动观察到的暴露因素（例如，高血压药物史），干预性研究X指的是主动人为随机分配后的干预措施（例如，高血压药物组），但是真实世界研究中往往记录的就是临床观察的自然诊疗过程， X因素叫做“暴露或干预”其实两者本质是一样的都是因素，但与干预性研究（如RCT）的核心区别则是“是否随机化”。RCT是证据等级的金标准，能消除已知混杂因素和未知残余混杂，保留下最纯粹的干预效益差异。观察性研究与之相比，少了事先随机化所以导致潜在的混杂无法消除。尽管多因素分析方法可以校正混杂因素但是有几个局限，一是要求阳性样本量较高，例如经验法logistic回归样本量估计EPV(事件数/协变量)要 >10，样本量小时导致过拟合。换句话说就是要求协变量（covy,为了便于理解与结局Y相关的其他变量标记为covy, 与X相关的其他变量标记为covx）不能过多；二是多因素分析模型都有各自前提条件，例如logistic需要X与Y关联是广义线性logitP关联而数据若呈现曲线关联时广义可加模型(GAM)可能更佳合适；三是多因素分析模型一些模型解释起来需要不仅绕弯还需求统计知识，比如协方差分析边际均值差异，X进行平方转换或者X与协变量交互项（X*covy）。

为了更简单粗暴的回答“治疗有没有效”这个问题，PS方法便应运而生。通过这样的方式选择出来的病人就可以当作是接近于随机化实验的。PS原理可以理解为将病人的基线条件(治疗X发生时间以前的协变量)打包一起预测治疗X，产生一个预测概率（pre，范围0~1，即0%~100%概率）。如果两个病人具有相同的pre，那么他们的基线情况就是近似均衡的，换句话说病人“接受治疗”的可能性可视为‘随机’的。PS方法包括使用匹配（PSM）、分层、校正、加权等多种方法进行分析，以达到控制混杂因素的目的，如图2。好了，我们说了这么多，其实就是为了给大家把“什么是匹配”“为什么要匹配”“怎么样匹配”这个灵魂三问给大家捋清楚背景。说白了匹配就是为了控制混杂消除混杂偏倚。接下来我们通过具体实例来看看SCI如何描述匹配问题及如何分析匹配数据的。我们在本节末也给大家安利了几款统计软件实战操作及tips。

图2 传统分析与PS控制混杂因素

1.例子

例子一：原文 Propensity scores were developed to account for potential confounding by observed baseline characteristics. A propensity score was derived to reflect the probability of a participant having engaged in early physical activity given an observed set of baseline characteristics. Propensity score methods replace an entire set of baseline characteristics with a single composite score, and this can be accomplished with numbers of potential confounders in excess of what is possible with conventional regression methods. Clinically relevant variables (defined a priori) and those that may be associated with early physical activity were included in the models. Continuous variables were categorized based on the Youden index or through visualization using locally weighted polynomial regression (LOESS) curves. The following variables were included as predictors of early activity using multivariate logistic regression to calculate the propensity score: age group, sex…. To examine the outcome associated with early activity, participants who did and did not engage in early physical activity were matched 1:1 in random order on the logit of the propensity scores using a greedy algorithm and nearest-neighbor approach (maximum caliper distance, 0.1) using the MatchIt package in R (R Project for Statistical Computing).Equivalence between matched participants (activity vs nonactivity groups) was assessed by testing for differences in covariates using χ2 analyses and Mann-Whitney U tests where appropriate. Standardized mean differences were calculated using the R package Tableone. After obtaining a matched data set, the association between early participation in physical activity and PPCS was estimated using the sample RR and the sample ARD. Inverse probability of treatment weighting (IPTW) was used to investigate the association of early participation in physical activity among the entire population of youth recovering from acute concussion when this population is hypothetically moved from no early activity to participation in early activity. Participants were weighted by the inverse of the probability of engaging in physical activity at day 7. The association between early participation in physical activity and PPCS was estimated using the RR obtained from log-binomial regression and the ARD obtained from identity link binomial regression. In both cases, the IPTW weights were used with a quasibinomial model to obtain robust variance estimates. To avoid convergence issues, the R package glm2 was used. Group differences were assessed by calculating IPTW proportions, weighted medians, and standardized mean differences. 翻译 倾向评分是处理观察研究中的基线特征的潜在混杂因素的一个工具。本文设定，研究对象在给定某些观察到的基线特征的情况下参与早期体育活动的概率，即是倾向评分值。倾向评分方法用一个综合评分指标代替了一整套基线特征，它能处理的潜在混杂因素的数量远超过传统回归方法的数量。模型中包括临床相关变量（先验定义）和可能与早期身体活动相关的变量。连续变量的分类基于 Youden 指数或通过使用局部加权多项式回归 (LOESS) 曲线进行可视化。使用多变量逻辑回归计算倾向评分，将以下变量作为早期活动的预测因素包括在内：年龄组、性别、既往脑震荡的持续时间。。。焦虑、抑郁、睡眠障碍。。。。为了评估早期活动与持续性脑震荡症候群（PPCS）关联，对早期有/无体力活动进行了1:1贪心算法的最邻近卡钳值匹配（seed随机，卡钳值0.1) ，使用MatchIt 包完成。匹配组间差异性检验由χ2、Mann-Whitney U tests计算。使用 R 包 Tableone 计算标准化平均差异(SMD)。匹配数据集后，使用 RR 和ARD 估计早期参与体育活动与 PPCS 之间的关联。逆概率加权IPTW用于调查从急性脑震荡中恢复的全部青年人群中早期参与体育活动的关联，IPTW的假设是这些全人群正从早期不活动转变为早期活动。研究对象通过第 7 天参与体育活动的概率的倒数进行加权。对数二项式回归计算RR 和 ARD，用来评估早期参与体育活动与 PPCS 之间的关联。在这两种情况下，IPTW 权重都与类二项分布模型一起使用以获得稳健的方差估计。使用了glm2包避免收敛问题。加权后数据分析，组间差异采用IPTW 比例、加权中位数、SMD来计算。评述 这是一项2016年发表在JAMA[8]上的前瞻性多中心队列研究，研究伤后7天内参与活动与持续性脑震荡症候群（PPCS）发生率之间的关联。研究方法学部分交代非常详细，可以作为经典范文模型进行学习。方法学部分包括倾向评分分析由multivariable logistic生成，Covx协变量均为先验性设定好。研究数据用3种分析策略评估早期身体活动和PPCS之间的关系，包括①无调整的分析，即单因素univariate ②1：1最邻近卡钳值PSM ③逆概率加权IPTW，语言表达可以仿照。单因素分析显示，早期身体活动参与者的PPCS风险低于没有身体活动者（24.6％vs.43.5％;绝对风险差异[ARD]，18.9％[95％CI，14.7％-23.0％]）。在倾向评分匹配、逆概率加权分析结果与单因素表现一致，与没有身体活动者相比，在急性损伤7天内进行身体活动与28天时PPCS的风险降低相关。

例子二：原文 We conducted 5 sequential propensity score–matched cohort studies to compare all-cause mortality... Within each time block, we calculated propensity scores for initial prescription of tramadol using logistic regression. The variables included in the model were sociodemographic factors (ie, age at index date, sex, Townsend Deprivation Index), body mass index (BMI), lifestyle factors (ie, drinking habits and smoking status), osteoarthritis duration, comorbidities and prescriptions prior to the index date, and health care utilization during the 2 years before the index date. Within each time block, tramadol prescriptions were matched 1:1 to naproxen prescriptions using the greedy matching method. 翻译 基于连续入组的队列数据，我们构建了5个倾向评分分析全因死亡。在每个时间区组（1年1组），我们使用 Logistic 对曲马多的初始处方计算倾向评分值。Logistic模型中包含的变量covx是社会人口学因素（年龄、性别、Townsend 剥夺指数）、体重指数、生活方式因素（即饮酒习惯和吸烟状况）、骨关节炎持续时间、合并症和处方日期，以及前 2 年的医疗保健情况。在每个时间区组内，使用贪婪匹配法对曲马多与萘普生进行1:1匹配。评述 本文是2019年发表在一区JAMA的文章《在骨关节炎患者中曲马多与全因死亡率的关联》[9]。在基线上，接受曲马多的患者与接受其他镇痛药的患者在基线（人口统计学、医学共病、药物治疗和先前的医院资源利用）方面存在差异。而面对大量的处方指示性混杂因素（与处方有关协变量covx）时，为了让组间均衡可比，作者使用贪婪匹配来减少处方组间的选择治疗偏倚，使观察性研究在已知的指示性混杂因素中尽可能地模拟随机对照试验中的随机化分组。可以说，经过贪婪匹配之后的样本，接受曲马多治疗的可能性基本相近且均衡。文章采用标准化差异(SMD)界值0.1。本文还有一个亮点是进行了长达6项的敏感性分析，包括剔除<2.5%或>97.5% 倾向值保证robust稳定性、分层分析减少残余混杂、减少潜在错分偏倚、MI多重填补、减少因果倒置。文章中分析方法也仅仅考虑的是独立性的cox比例风险模型及竞争风险cox。

例子三：原文 Given that patients prescribed ACEIs or ARBs are more likely to have underlying comorbidities, overlap propensity score weighting was performed to address potential confounding. A propensity score for taking ACEIs (ARBs) was estimated from a multivariable logistic regression model containing patient age, sex, and presence of hypertension, diabetes, coronary artery disease, heart failure, and chronic obstructive pulmonary disease. The overlap propensity score weighting method was then applied, in which each patient’s weight is the probability of that patient being assigned to the opposite medication group. 翻译 鉴于开具处方ACEI 或 ARB 的患者可能有更多潜在的合并症，本文采用重叠加权OW（overlap propensity score weighting）法以解决潜在的混杂问题。Logistic回归产生服用 ACEI (ARB) 的倾向评分，模型包含混杂因素为患者的年龄、性别以及是否存在高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病。OW法中每个患者的权重概率该患者被分配到相反的药物的概率。评述 本研究是发表于2020年JAMA的《血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂的使用与新冠阳性的关联》[10]。共18,472位接受COVID-19筛查的病患，其中2285位（12.4%）有服用ACEI或是ARBs药物。结果发现使用上述降压药与COVID-19阳性率之间无关（OR, 1.09; 95% CI, 0.87-1.37）。这个结果当时非常轰动，支持了高血压糖尿病心血管病患者人群继续使用ACEI或ARBs治疗。文中展示了OW法的优点，见table2不降低样本量且具有临床实效随机试验的效能。最后文中同样对混杂因素、泛化能力generalizability、选择偏倚、治疗分类错误偏倚等角度进行了深入讨论。

2.理论

由于匹配设计不同，统计分析方法也不同，我们需要起码理解相关具体理论，做到不犯原则性错误。下面我们梳理一下关于匹配、倾向评分分析、倾向评分匹配的理论。

2.1病例对照类型不同匹配时机不同

传统经典病例对照是历史回顾性研究。现代流行病学设计由于学科交叉，进化出诸如巢式病例对照研究、病例队列研究、单纯病例研究(包括传统的单纯病例研究、病例父母对照研究、患病亲属对研究、病例交叉研究、病例镜像研究)、病例-时间-对照研究、病例-病例-时间-对照研究、二阶段设计、比例死亡比研究、现患病例的病例对照研究、累积(流行)病例对照研究、密度病例对照研究、暴露交叉研究等设计以便适应各种场景的需求。不同类型中，匹配发生的阶段不同，由于篇幅所限，设计类型读者可以针对性的去溯源相关专业名词。这里切记，对照组的选择是有标准的，即我们常说的入选和排除标准。对照的选择与匹配是两个概念，切不可将“成组匹配”泛化成“对照的选择”。

2.2 case：control比例波动大

病例对照匹配（matching）的比例具有多样性。教科书上经典原则是case：control 比例≤ 1:4，因为当对照超过4个时增加的检验效能很小，如下图3。对于匹配标准，如果匹配的标准很高，则能够成功匹配的对象就可能会少，甚至出现匹配不上的现象，造成研究对象信息的浪费，如果匹配的标准很宽泛，则匹配的效果就会较差，有可能出现两组人群在匹配后依然存在混杂因素分布不均衡的现象。但是由于现代研究电子化数据技术进步，对照获取更便捷性，即使1:20 [11]甚至1:100[12]所需额外费用依然较低，所以这一比例波动范围之大屡见不鲜，比例不一样样本量计算时也许对应设置的模块。当case组样本量N远远大于control时候，可以采用1:1/N，或者N:1比例；值得注意的一点是病例对照中，尽管研究适合研究罕见病也就是<5%阳性事件率，但是在面对暴露因素X暴露频率过低的情况时效能却远不及队列研究。1:N match后进行亚组（subgroup）分析的时候也要注意，文献一般都是再 进行各亚组的1:N match 并做conditional logistic[13]；较少见用全部的control，用 unconditional logistic来校准matching 因素[14]。实际课题进展过程中不一定会严格1:1或1：N，有时与某些病例受试者相同时间中处于风险中的那些队列成员正好选不到control，退而求其次我们可以把比例改成动态比例。如最多5个，或者解释哪些case对应的control匹配不足被剔除，甚至可以写中位匹配比例3[15]，匹配范围1-4等等。

图3 1：N效能趋势

2.3 匹配因素要纳入到多因素分析中

如果在病例对照研究中对特定因素（例如年龄）进行匹配，则必须考虑在后续多因素分析中对其进行控制[16]。因为临床操作过程中，连续变量年龄匹配界值δ可能精确±2岁，也可能±5岁，后者条件较为宽泛，则可能匹配后P值依然<0.05。这里需要注意的是，当是研究设计为回顾性1：N matching case control用了conditional logistic考虑了match因素，或者队列研究用weighted coxregression[17]分析match因素，你依旧可以在model里面研究交互作用（interaction）。还有一点是match有时候会考虑样本采集时间、采集地点。这里需要注意，尽管用了各种高级统计方法多因素校正，匹配过程其实还是某种程度上降低了对照组的代表性，你删去了一些对照组人群，即减少了外部真实性但是提供了内部真实性。

2.4 匹配的类型

planned匹配按照个体水平分为个体匹配（pair-wise matching或individual matching）和频数匹配（frequency matching）。一般我们指的都是个体匹配，1:1专指配对（pair），1:2-1:N 叫匹配，是针对试验组的每一个研究对象，为其找到合适的对照，分析时采用配对样本的检验，如配对t或条件logistic回归。频数匹配则要求对照组与实验组某些特征的频数相似（如性别比例等），分析时采用独立样本的检验，如独立样本t检验等，也就是说不用专门一个对一个，只需要control组对应的变量没有异质性就可以（性别 P>0.05）。post-hoc匹配按照是否重复抽样分为两种：PSM匹配和遗传匹配（GenMatch）。PSM是计算倾向性评分再按评分相差范围匹配，采用无放回匹配，也就是一个观察control只能被匹配一次，匹配后不再放回匹配池中，匹配目标是尽可能多的找出可匹配的对子数。GenMatch是倾向性评分和Mahalanobis距离匹配的拓展，可最大化实现观察到的协变量在两组之间的平衡，是有放回的匹配，一个对照匹配过一次后放回匹配池继续匹配给其他多个治疗组，匹配目标是最大化实现匹配后的组间各协变量的平衡。但是笔者检索pubmed发现近10年来相关文献极少[18, 19]，所以本节程序演示的就是主流PS方法。

2.5 PS匹配现状

倾向评分（propensity score，PPS）这一概念最早出现在1983年rosenbaum与rubin合写的一篇名为《The central role of the propensity score in observational studies for causal effects》的论文中。2010年之后，这一方法日益受到人们的关注。国际上越来越多的研究者将倾向性评分法应用到流行病学、健康服务研究、经济学以及社会科学等许多领域。采用Pubmed检索式 ("Propensity Score"[Mesh]) OR Propensity Score*[Title/Abstract]检索近20年SCI论文，发现倾向评分方法文章年递增率大概在15%，比较稳健，如图4。发文量除去预警期刊，前列的均为心血管方向，尤其是心外科领域，如图5。这里也与我们前面介绍过的PS相比传统多因素调整，主要优势在于一是它把治疗可能性综合成一个评分变量，从而可以更直接地展示基线特征均衡性；二是要求样本量低，允许在罕见事件的小样本研究中获得较真实的效应估计，在外科疑难手术由于样本量小加上伦理问题很难RCT的场景下PS再适合不过；三是对covx个数无要求，传统多因素要求covy没有共线性也不能太多，PS则非常自由，甚至一个大型数据库可以包含 100 多个变量（高维倾向得分），对基线复杂维度高的真实世界CER研究也十分合适。

图4 PS文章趋势

图5 PS发文量杂志排序

2.6 PS分析步骤和通用规则

1984年Rubin首次提出PS概念，是在给定已观察到的协变量的条件下暴露于处理/干预的概率（pre）。我们可以简化理解，pre的产生的过程就是计算病人或受试者分配到试验组的概率。下面我们先来介绍下PS分析的分析流程，如图6。从数据预处理→估计PS评分值（pre）→ 分析类型（PSM、分层、调整、加权分析）→计算covx均衡性→估计治疗效应→敏感性分析，最终得出治疗是否有效的结论。主分析是倾向评分的情况下，最好再加多因素分析作为敏感性分析，具体的方法和理论可以参照敏感性分析的章节。

图6  PS分析通用流程 

X是病人接受了何种治疗方式。对于自变量的选择是一门很大的学问。因为其目的是控制混杂因素，PS 的自变量要选择与相关结局事件有关的变量。一般分为两种方式：研究者定义和数据主导的方式。对于研究者定义的方式，若实验数据来自临床实验或者临床注册研究，那么基线数据通常是实验收集的变量，若来自真实世界数据，可以通过因果关系图（DAG）的方式来定义。对于数据主导的变量选择，可以通过 High-dimensional PS (Hd PS) 的方式来对各种变量根据其对实验结局的关联程度进行排序和选择。由于是二分类变量，技术上可以通过 regression， machine learning 或者deep learning的方式来实现。在医学统计中，最常用的方式就是 logistic regression，后面SPSS和程序大家可以酌情自行更改对应的pre产生模块。模型预测性能指标C-index为>0.65时PSM效果较好。

2.7 PS分析类型

PS分析按照原始数据匹配是否减少样本量可分为两大类，一类是匹配后样本量降低，一类是匹配后样本量不变。PS方法，是通过计算出每个研究对象的倾向性评分，从而可以用倾向性评分这一个指标来集中体现多个混杂因素的综合影响，然后再使用匹配、分层、校正或加权等多种方法进行分析，以达到控制混杂因素的目的。PSM只是其中的匹配过程。如下图7。

图7 PS分析思维导图

1. 倾向评分匹配（PS matching，PSM）

PSM包括个体匹配、贪婪匹配（包括最邻近、卡钳值）、最佳匹配、马氏距离、机器学习匹配、精细平衡匹配等，下面终点介绍其中常用的几个。

① 个体匹配 按协变量取值精确匹配或者范围匹配（range match）。但是连续变量几乎很少精确匹配，感觉为了样本量也会是范围匹配，例如性别相同、年龄相差在5岁之内。当变量更多时要同时满足多个变量的相差范围就非常困难了，因此该方法只适用于少数协变量。个体匹配一般指的是设计阶段就定义好匹配因素随后项目实施过程中人工审核筛查，但是PS也可以在事后补救方案或者事后分析中进行特定变量的匹配。

② 贪婪匹配（greedy） PS 贪婪算法：竞争匹配优先技术，可适配对照少的病例优先匹配，可适配病例少的对照优先匹配，这样能最大限度得到匹配对数。具体操作步骤如下：第一步：提取所有待匹配的病例，命名为病例集0，为每个病例找出所有可适配的对照集，并计算可适配的对照数；第二步：找出可适配对照数最少的病例，命名为病例集1；第三步：找出病例集1中所有适配的对照，计算每个对照在病例集1 中可适配的病例数；第四步：在病例集1中，优先将可适配病例数最少的对照，匹配给适配的病例；第五步：重复第三步，直至完成病例集1的匹配；第六步：重复第一步，直至完成所有病例的匹配。邻近卡钳匹配：PSM是使用最广泛的一种倾向性评分方法。而在PSM中，又以1:1近邻匹配被使用最广泛。简化过程可以理解为拿到数据后，事后用一个算法（通常为logistic或者gam）将治疗X相关的所有指示性混杂因素(confounding by indication)（例如临床上接受治疗组患者基线风险会更高）与治疗X进行预测得到的预测概率，再对case组的pre值进行一个区间波动范围（caliper卡钳值δ，可以理解为允许误差，δ设置的越小两组匹配后可比性越好，但是太小的δ也意味着匹配难度会加大，成功匹配的对子数会减少，需要综合考虑。一般推荐绝对卡钳δ=0.02或0.03，相对卡钳ps的0.2*Slogitpre（指的是pre进行logitpre变换，logitP=log((1-pre)/pre)）标准差[20]）。例如case组pre是0.51，设置波动±0.05，control组与之最接近的pre值是0.50，则把对应的两个患者匹配link在一起赋予同一个对子号表示匹配成功，而假设control组最接近的值只剩下0.4那么超出了允许误差范围无法匹配成功。不在共同支持域内(overlap，灰色)，pre值大的红色点也被排除了，见图8。治疗组与对照组overlap范围越大，PSM效果才越好，如图9。

图8 卡钳值示意图

图9 共同支持域overlap重叠示意图

2. 倾向性评分校正法（PS adjustment）

倾向性评分校正的方法是将倾向性评分和传统的回归分析相结合的一种方法。我们在介绍多因素调整的方法中提到，其控制混杂因素的个数主要取决于发生结局事件的多少，控制的混杂因素越多，所需要的结局事件的例数就越多。因此对于一些罕见病的研究，或是当收集到的结局事件很少时，如果采用多因素调整的方法，就很难全面控制多个混杂因素。倾向性评分的一个优势就在于，它可以将多个混杂因素的影响用一个综合的倾向性评分来表示，从而减少了自变量的个数。在构建回归模型时，只需要将倾向性评分作为一个协变量cov，然后再将暴露/处理因素作为分析变量纳入到回归模型中，以此分析在控制倾向性评分后，暴露/处理因素与结局变量之间的关联性，因此通过控制倾向性评分一个变量，就达到了控制多个混杂因素的作用，简而言之最终模型就变成了 Y= f(X + pre)。

3. 倾向性评分加权法（PS weighting，PSW）

任何我们使用的这些方法都只是一种尽量减少误差的行为，并不能完全做到消除误差，而且每个方法都有它的优缺点。上述我们提到的PSM仍存在着缺点，比如当我们按照治疗组样本量去匹配对照组，而对照组的样本量高达10倍，此时往往会在匹配后造成对照组样本量的损失。如果损失的病例数太多，则不能排除匹配造成的选择性偏移。例子1中1.6万患者匹配后仅保留了38%的患者6512对，也造成极大的样本量浪费。那在倾向性评分方法当中，有没有其他方法让我们既能做到均衡组间，又能避免上述情况下样本量的丢失呢？答案是有的。这种方法正是倾向性评分加权。加权方法的主要思路是把处理组和对照组属性分布调整到和目标人群一致。倾向性评分加权法的原理与传统的标准化法的原理类似，但是标准化法无法连续变量或者无法太多分层（一般也就性别年龄段），PS加权可以对计量计数多变量标准化。为了便于理解PS加权我们继续来看前面的例子1，来阐述PSM与PS加权[21]，如下图10。在匹配前后，患者在接受曲马多以及双氯芬酸治疗方面有一定类似性（图10a）。匹配之后的人群在年龄分布区域更窄了（图10b深蓝色）。这些成功匹配的患者的pre值是重叠，意味着在日常就医中患者接受两种治疗的概率是相近的。逆处理概率加权法（IPTW）是倾向性评分加权法的其中一种实现方式。PSM是对样本量做减法，使得相同PS的人群，在两组之间保持样本量的近似相等；而IPTW则是对样本量做加法，使得相同PS的人群在两组中的样本量都近似等于“原始数据中该PS评分人群的两组样本量之和”。IPTW的思想有点像将各组人数对齐到标化人群，为了达到对齐的目的，就对每个样本都赋予一个权重Wt（使得该样本相当于Wt个样本）。简单理解就是接受治疗A的患者以1/pre加权，而接受治疗B的患者以1/(1 -pre)加权，而倾向分数pre表示接受治疗A的可能性。权重弥补了每个治疗组中某些类型的个体的代表性不足或过高。加权则是将pre小的个体赋予一个大的加权数，而pre大的个体则赋予一个小的加权数（气泡的大小代表了每个患者的加权数）。我们可以通过（图10c）看到，没有一位病人被排除在人群之外。PS加权所能实现的即达到组间均衡可比，又不造成样本量的丢失。

图10  PSM与PS加权人群均衡性示意图 

因此可以说，倾向性评分加权法是一种基于个体化的标准化法，通过倾向性评分值赋予每个研究对象一个相应的权重进行加权，使得各组中倾向性评分分布一致，从而达到消除混杂因素影响的目的。在实际的应用中，根据选择的标准化人群的不同，经典倾向性评分加权法可以分为逆概率处理加权法（IPTW）和标准化死亡比加权法（SMRW），大多数选择前者。IPTW法是以所有观察对象作为标准人群进行调整，暴露/处理组各观察对象的权重为Wt=Pt*1/pre，对照组各观察对象的权重为Wc=(1-Pt) *1/(1- pre)。(其中Pt为整个人群中接受暴露/处理因素的比例)。SMRW法是以处理组观察对象作为标准人群进行调整，处理组各观察对象的权重为Wt=1，对照组各观察对象的权重为Wc=[ pre (1-Pt)]/[(1- pre)Pt]。当每一个观察对象的权重计算出来之后，就可以使用加权回归的方法来估计暴露/处理因素的效应值。IPTW尽管不减少样本量但是也有一定的局限性，当权重Wt的增加尤其是在极端情况下接近0或者1，即对几乎总是接受治疗或从不接受治疗的病人人群失效，可能导致方差的增大。例如将目标人群定义为几乎总是接受1种治疗的患者时，所有患者的平均治疗效果将会存在很大的不确定性。那有没有更好的加权方法？后面发展了一些方法如trimming、stable IPTW，但是这些修剪方法之间孰优孰劣未知、修剪δ参数随意，另外修剪会导致样本量损失。近2年，随着研究理念和统计技术进步迭代更新，最强加权方法OW（overlap weighting）横空出世[10, 22]。OW通过为每个患者分配与该患者属于相反治疗组的概率成比例的权重，克服了这些限制，如图11。具体来说，接受治疗的患者以未接受治疗的概率(1-pre)为权重，而未接受治疗的患者以接受治疗的概率(pre)为权重。由此产生的目标人群模仿了实效性随机试验（pRCT）的特点，即高度包容性，既不排减少任何研究样本，又考虑在临床均衡情况下对患者进行比较。

图11 overlap-weighting 效果演示图

3.1 PSW高阶理论

也许有的同学对上面的PSW的简化原理意犹未尽，想要探究更深更全面的理论。那下面让我们尝试进入下一层盗梦空间的梦境。其实PS是整体建立在Rubin的反事实因果推理理论上，后期Judea Pearl 等统计学家采用概率图模型进行了更正。Judea Pearl对鲁宾的因果推理潜在结果框架持批评态度，因为它们有可能通过所谓的“对撞机”引入“ M bias”，所以我们本文讨论的内容均不涉及PS方法的因果推论。讲这个背景，是为了引入因果推断中的几个概念，ATT、ATE、ATO，这几个指标衍生出对应的三种加权算法。ATE(average treatment effect)和ATT(average treatment effect for the treated group)是了解因果推断绕不开的两个概念。首先说下TE(treatment effect)的概念, 这里举个例子：对于某1个个体A，如果他在平行宇宙（所有其他条件完全相同）的两个时间线，一个A1吃了药（treated），一个A2没吃药（untreated），导致了一个时间线的中他的血压（outcome）是120，另一个是180，那么这个药在个体A上的TE就是120-180=60。如果研究目标是全人类，就需要求出所有人的TE，然后取平均，这就得到了ATE。IPTW方法就是假设研究治疗组+对照组=代表全部的源人群。现实的局限性是，我们无法知道平行宇宙另一端的事情，所以我们只能列举出所有导致血压变化的因素混杂因素，然后匹配这些因素与A都相同的人，假如A吃了药，而B没吃，那么我们用A血压减去B血压就得到了ATT。相对ATE要考虑所有人的TE，ATT只需考虑治疗组TE，这就是SMRW。OW方法则假设研究对象pre值重叠区域代表源人群，估计该人群平均治疗效应就是ATO，如下图表所示。

图 12 overlap matching 示意图 表1 5种PSW类型与权重

表1 5种PSW类型与权重

4. 倾向性分层法（PS stratification）

仅用倾向性评分一个变量来进行分层，避免产生分层过多的问题，同时每个层里的研究对象也具有较高的同质性。通常情况下，我们可以按照倾向性评分的大小，将研究对象分为5-10层，在每一层混杂因素达到均衡的状态下，分析暴露/处理因素X与因变量Y之间的关系。PSM减少治疗选择偏倚 PSM可以减少治疗选择偏倚。当基线因素影响临床医生开处方或干扰患者接受特定治疗时，这些因素的不平衡将使治疗效果的估计产生治疗选择偏倚,PSM设计正是减少此类偏倚。我们可以复原一些临床应用场景，例如老年癌症患者采用免疫抑制剂治疗的副作用比对年轻患者的副作用更大，临床医生可能会为 60% 的年轻患者选择此方案，但仅会为20% 的老年患者选此方案。此外，如果患者是男性且疾病程度合并症评分较低，则更容易纳入治疗。我们发现年龄（年轻患者比老年患者治疗可能性高 3 倍）、性别（男性更高）、疾病合并症（轻症更高）等因素综合造成了治疗倾向的差异，这种场景采用PS就可以较少这种治疗选择偏差。将每个患者分配一个倾向评分（患者接受治疗的可能性），评分范围从 0（没有机会接受治疗）到 1（100%确定接受治疗）。老年女性并发症多，倾向得分最低；年轻男性基线好将具有最高的倾向得分。PS的局限性 一是外推性受限，因为筛选后的case control特征不能代表源人群。二是pre产生都是基于可观察到的变量，潜在或者残余混杂因素不能控制。倾向分析根据暴露或未暴露组的可能性来匹配组，然而没有测量所有相关的预后因素（covy），其中未知因素（残余混杂）可能会使治疗效果产生偏差。这些统计方法都可以降低观察性研究中的偏倚风险，但没有一种方法可以替代随机化提供的已知和未知预后因素的平衡。最近一篇伞状meta也指出，临床常规的观察性资料比RCT高估死亡风险达到31%[23], RCT作为因果推断金标准的地位无法撼动。三是要求pre值在两组间overlap重叠范围较大，有时候control样本过小导致组间异质性仍然无法消除。四是主分析是倾向评分，最好再加多因素分析作为敏感性分析，反之亦然。

PS文章注意事项

说了这么多，还是最终要回归到paper写作上。如何科学的进行PS分析写作，这里推荐一篇JTCVS杂志的方法学《Propensity scores: Methods, considerations, and applications in the Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》[24]。作者建议文章发表包括的项目①匹配前的样本量；②匹配后的样本量；③计算倾向评分的回归模型，如Logistic回归；④纳入模型的变量，以及纳入标准；⑤匹配方法，如最邻近匹配；⑥匹配后的均衡性诊断；⑦未被匹配的样本特征；⑧匹配后分析的统计方法。耳闻之不如目见之，目见之不如足践之。下面我们从实战角度带大家一起从新理解匹配过程和PS分析过程。

（本章节内容极其庞大，故分开2篇文章进行系统介绍。看完理论后面，结合实际操作，才能更理解倾向评分理念）

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