变异性新指标VIM-理论篇

原创聂志强实战医学统计2022-10-26 22:25:15广东

慢性疾病例有许多重复测量生理指标，如高血压、血糖、腰围BMI等等。其中，血压除平均血压水平外，血压变异性(BPV)同样是心血管事件的独立危险因素。血压变异性是指个体在一定时间内血压波动的程度，由于血压变异的复杂性和多样性，目前仍缺乏一个公认的衡量此类重测生理指标变异的指标，SCI中多采取以下多个指标综合评估变异性，其中独立于均值的变异（variation independent of mean，VIM）指标，是许多高分论文重点关注的新指标。

公式

一、通用性变异性指标(血压为示例)

1. 标准差(Standard deviation，SD），公式：

N 为实际测量血压次数，K 为实际测量血压次序数，为平均血压值。也可通过24 h 动态血压监测ABPM 分别计算24 h 内、日间、夜间收缩压及舒张压标准差。

2. 变异系数（coefficient of variation，CV），公式：

CV 基于 SD 得到，减少了血压平均值的影响，适用于平均血压相差较大的情况。

3. 平均实际变异（average real variability，ARV），公式：

K 为测定血压的次序数，N 为测定血压的总次数。ARV 是连续血压值之间绝对差异的平均，对单个血压的测量顺序敏感，其优点在于考虑到血压变化的时序性, 在预后分析中具有重大价值。

4. 独立于均值的变异（variation independent of mean，VIM），公式：该指标通过绘制血压 SD 对平均血压的拟合曲线而得，较CV 进一步减少了 SD 对于均值的依赖，但仍存在未考虑到血压变化趋势的缺点。VIM公式许多文献算法不一致，笔者研究过程中也发现SCI众多不统一以及误区，以讹传讹。标准VIM公式为公式1，文献较多，简化VIM公式差异在没有k值。非主流公式为公式2，文献较少。

正确VIM公式1如下，k为总人群的均数avg(avg)，与简化公式1在进行十分位数、四分位、五分位以及标准化VIM时，二者HR等结果一致；仅仅在Table1 分布的时候存在k倍差异。

非主流公式2定义，感觉存在问题，β是怎么来的，如果是lnSD~ ln avg做直线回归后的回归系数其实预测很不准确，因为绝大部分数据ln变换后依然非正态。且公式2非线性拟合的形式未交待，K=100又是怎么来的？知道来龙去脉的小伙伴们，麻烦留言告知一下出处，不胜感激。

文献中常见变异性指标与公式：

二、专用型指标(血压专用)

一定时间内前后血压差值（Blood pressure change，ΔBP），公式：ΔBP= pre-post。信息量少，辨别血压波动能力小。扩展指标：血压最大与最小差值（MMD）；随诊间血压变异（Visit-to-visit blood pressure variability）接受降压药物治疔的高血压患者在毎次就诊时所测得的血压数值可以有轻度甚至显著的波动。
每搏间血压变异（beat-to-beat blood pressure variability）每次心搏时的血压水平均会存在微弱差异，这种差异称之为或称即时变异。
24 h 加权标准差（Weighted mean of daytime and night-time standard deviation，wSD），公式：wSD=（白天 SD×白天时间+夜间 SD×夜间时间）/24 h wSD 是昼夜血压 SD 的加权平均值，和传统的 24 h 血压 SD 相比，该指标可以有效减少夜间血压下降的影响。
夜间血压下降百分比：（日间血压均值-夜间血压均值）/日间血压均值×100%。表示夜间血压下降的程度；
血压负荷值：（24 h测得血压值超过设定血压值的次数/24 h测血压的次数）×100%，表示血管压力负荷程度。

文献

PMID: 32229597 变异指标描述：CVwas calculated as the SD divided by the mean, VIM as the SD divided by the mean to the power x and multiplied by the population mean to the power x, with x derived from curve fitting, and ARV as the average of the absolute differences between consecutive HbA1c measurements. 统计描述：HbA1c variability was investigated as a continuous variable using Cox proportiona hazards models, and the HRs of allcause mortality for 1 SD increment in HbA1c variability indices are reported. To allow for nonlinearity, a linear trend was tested using the variability indices in HbA1c ranging from 1 to 10 to represent deciles. Hazard ratios (HRs) and 95% Cis for each decile relative to the first decile in the standard-therapy group and for each 10-percentile point increase in variability were estimated in a single model.

ACCORD降糖临床试验显示强化降糖并未带来获益，反而增加全因死亡。本论文提出了糖化血红蛋白变异性可能与强化降糖全因死亡有关的假设。对于强化降糖治疗组，糖化血红蛋白平均值结合变异性可以解释更高的全因死亡风险。糖化血红蛋白变异性可能可以解释强化降糖带来的死亡风险增加。本研究为日常糖尿病管理带来了重要的启示，即糖尿病患者在控制血糖或糖化血红蛋白水平的同时，还要考虑到糖化血红蛋白的变异性。

PMID: 33775118 变异指标描述：We assessed postrandomization BPV from the SD, the variability independent of the mean (VIM), and the average real variability (ARV) across at least 3 visits. VIM is calculated as the SD divided by the mean to the power x and multiplied by the population mean to the power x. ARV refers to the average of the absolute differences between consecutive BP measurements.

该研究表明在HFpEF患者中，BPV独立于血压水平与不良预后密切相关。从临床角度来看，强调了将BPV作为可调控危险因素对降低HFpEF患者或左室舒张功能不全患者心血管事件风险的重要性。

发散思维

1. 变异性表现与昼夜节律

临床上可表现为昼夜节律异常、体位性低血压、晨峰血压增高、餐后低血压、白大衣性高血压和隐蔽性高血压、随访间和季节间的血压波动等。多数健康人血压水平表现为以24小时为周期的规律性波动，这种波动被称为昼夜节律（diurnalrhythm、circadianrhythm）。一般而言，人体血压在日间较高而夜间较低。根据昼夜血压水平的差异可将其分为3种类型：（1）杓型（dipper），指夜间血压均值较日间均值降低10-20％；（2）超杓型或深杓型（over-dipper或extreme-dipper），指夜间血压降低超过20％；（3）非杓型（non-dipper），即夜间血压下降不足10％。部分患者（特别是老年高血压患者）夜间血压水平高于日间，称之为反杓型（reverse-dipper），此种血压节律一般被视为非杓型血压分布中的一种特殊类型。有些情况下，人体血压水平可能还会表现出以每周为周期或以季节为周期的规律性波动，这种现象被称为周节律或季节节律。

2. 分型

根据评估时间的长短，血压变异可分为瞬时血压变异、短时血压变异及长时血压变异，短时血压变异（每搏、每分钟、每小时、白天到夜晚）、中时血压变异（数天）、长时血压变异（数周、数月、数年）。常见SCI标题也有随访期间的变异性(visit-to-visit variability)，day-to-day variability等等。根据原因，可分为生理性血压变异、季节变异、病理性血压变异。随访间的长时血压变异与24小时短时血压变异的相关性，有研究显示只有0.29～0.38左右，或者随诊内的个体间短时血压变异只能解释随诊间的长期血压变异的41％。正常人的BPV在血压平衡调节机制下保持在生理范围内波动，呈杓型波动曲线，而高血压患者不仅血压平均值增大，BPV 也增大。研究表明在生理状态下，24 h 内血压波动范围可达50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），此外，日间血压与夜间血压平均值差异达15～20 mmHg。

小结

变异性4剑客，SD、CV、VIM、ARV。VIM 主要3种算法，到底哪个才靠谱？感觉第1个。

Reference:

Sheng CS, Tian J, Miao Y, Cheng Y, Yang Y, Reaven PD, Bloomgarden ZT, Ning G. Prognostic Significance of Long-term HbA1c Variability for All-Cause Mortality in the ACCORD Trial. Diabetes Care. 2020 Jun;43(6):1185-1190. doi: 10.2337/dc19-2589. Epub 2020 Mar 30. PMID: 32229597.
Wei FF, Zhou Y, Thijs L, Xue R, Dong B, He X, Liang W, Wu Y, Jiang J, Tan W, He J, Staessen JA, Dong Y, Zhao J, Liu C. Visit-to-Visit Blood Pressure Variability and Clinical Outcomes in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Hypertension. 2021 May 5;77(5):1549-1558. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16757. Epub 2021 Mar 29. PMID: 33775118.

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