混合物分析前沿方法-5维度与工具

背景

人在其一生中会接触到多种多样的化学和非化学物，包括但不限于微量元素、挥发性有机化合物、杀虫剂（有机磷酸酯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、有机氯）、全氟烷基和多氟烷基物质、多环芳烃化合物、有机磷酸酯火焰阻燃剂和增塑剂、邻苯二甲酸盐、细颗粒物、营养素、药物以及非化学暴露例如温度、社会心理压力、营养以及住宅区、工作场所或学校条件。

精心设计的流行病学研究以及复杂的暴露科学和相关技术，使调查混合物对健康的影响成为可能。虽然现有的统计方法可以解决与环境混合物和健康终点之间的关联相关的最基本问题，但我们在几种常见的流行病学场景中从混合物数据中学习的能力存在差距，包括健康与空间暴露措施之间的高度相关性和/或时间、缺失观察结果的存在、重要建模假设的违反，以及当前实施引起的计算挑战的存在。为了应对这些挑战，NIEHS 2018年发起了流行病学混合物创新方法 (PRIME) 计划。本章节回顾了 PRIME 项目的 37 种新方法(https://reporter.nih.gov/)，包括数据科学策略、暴露-反应估计、暴露时间、流行病学方法、毒性/化学信息的结合、时空数据、风险评估和模型性能、效率、和解释。

目前，pubmed上混合物分析方法可归纳为5个研究维度，示意如下：

(1) 整体效果估计：混合物的整体效果是什么，关联的大小是多少？

(2) 毒物识别：哪些同系物/暴露与结果相关？什么暴露最重要？

(3) 模式识别：数据中是否存在特定的暴露模式？

(4) 先验定义的组：结果与先验定义的暴露组之间的关联是什么？ 

(5) 交互作用和非线性：暴露之间是否存在交互作用，如果存在，确定了哪些影响修饰模式？暴露响应面是非线性的吗？

1 整体效应评估

整体效应估计目标是量化混合物的总效应,如总体(pooled)趋势，总体效应OR等等。这些包括但不限于指数模型，例如加权分位数和 (WQS) 回归和分位数 G 计算 (QgC) 回归；以及响应面方法，例如贝叶斯核机器回归 (BKMR)和广义加性模型 (GAM)；这些方法已被详细描述并广泛应用。在考虑因果关系、时变暴露或海量数据集中的计算效率时，BKMR 的传统实现可能会受到限制。几种新的方法扩展了 BKMR 策略以解决这些限制：贝叶斯核机器回归-因果中介分析 (BKMR-CMA)、贝叶斯核机器回归分布滞后模型 (BKMR-DLM)、贝叶斯多指数模型 (BMIM)、。加权分位数和 (WQS) 回归估计混合效应（即成分的联合作用）对健康结果的影响。它使用分位数的经验加权化学品指数，该指数用作回归模型中的参数。两种类型的集成步骤包括受试者的自举抽样和成分的随机子集选择，这在暴露次数超过样本大小时非常有用。扩展这种方法，RH-WQS 概括了 WQS 回归以执行重复的 holdout 随机数据拆分。当兴趣集中在量化与权重和关联参数估计相关的不确定性时，或者当暴露次数非常大时，此方法最有用。 

一种不同的总体效应估计方法来自全基因组复杂性状分析 (GCTA) 方法，该方法在全基因组关联研究中很常见，用于估计遗传力 [ 50 ]。陈等将该方法扩展到高度相关的污染物和非正态数据混合物的背景下，以开发可扩展高斯过程回归和总解释变异 (TEV)方法。TEV估计一组混合污染物对结果的解释变化，并且可以在暴露的影响较弱且暴露高度相关时应用于大量暴露。这种方法类似于 EigenPrism，它寻求对 (1) 高维 ( p> n) 回归估计，(2) 线性回归噪声水平，以及 (3) 连续值特征的遗传信噪比。还有一些新颖独特但受众面更窄的方法，如可接受浓度范围模型 (ACR)、贝叶斯回归树对 (Bayes Tree Pairs)、贝叶斯数据合成 (BDS)、贝叶斯子集选择和可解释预测和分类的变量重要性 (BSSVI)、用于理解环境暴露混合物的贝叶斯变量选择 (BVSM)、定向非循环图 (DAG) 分析、贝叶斯树状分布式实验室模型 (DLMtree)、交互因素分析 (FIN)、使用参数化决策分析 (FOTP) 进行快速、最优和有针对性的预测、基于图拉普拉斯的高斯过程 (GL-GPs)、基于潜在网格高斯过程 (GriPS)、滞后加权分位数和回归 (LWQS)、解决矩阵采样中的旋转模糊性 (MatchAlign)、具有变量选择的多重暴露分布滞后模型 (Mult DLAG)、重复的贝叶斯多元回归模型的计算改进holdout 加权分位数和回归 (RH-WQS)、通过中值后验推理 (SGP-MPI) 进行的。

2 毒物识别（变量选择）

识别混合物中对人类健康毒性最大和/或最能预测结果的那些成分。统计文献中通常被称为“变量选择”。包括用于理解环境暴露混合的贝叶斯变量选择 (BVSM) 和贝叶斯子集选择以及用于可解释预测和分类的变量重要性 (BSSVI)，它们代表了基于贝叶斯的变量选择策略的扩展。BVSM 是一种使用线性回归模型的稀疏摘要的变量选择策略。当尝试选择变量并为用于表征暴露影响的线性模型提供不确定性量化时，它最有用。科瓦尔等使用这种贝叶斯回归模型来识别对预测教育成果很重要的社会和环境协变量。对于 BSSVI，贝叶斯子集选择用于收集和汇总所有接近最优的子集模型，以提供完整的预测图。它在存在相关协变量、弱信号和/或小样本时很有用，在这些情况下，不同子集的预测准确性可能无法区分。值得注意的是，BVSM 和 BSSVI 也可用于整体效果估计。其他类别中强调的也可用于毒剂识别的方法包括 ACR、贝叶斯树对、BKMR-CMA、BKMR-DLM、用于假设检验 (BMC) 的贝叶斯矩阵完成、BMIM、贝叶斯部分监督稀疏和平滑因子分析（ BS3FA）、DAG 分析、DLMtree、FIN、GriPS、异构分布式滞后模型（Het-DLM）、Mult DLAG、具有稀疏诱导先验的贝叶斯半参数回归（NLinteraction）、SGP-MPI、状态知情背景去除（SiBAR）和半-参数优势比模型 (SPORM)

3 模式识别

由于混合物的成分通常具有中度到高度相关性，因此研究混合物对健康影响的另一个重要方面是学习数据中的低维结构，以提高可解释性和提高统计效率。模式识别方法通常包含一些聚类或降维，因为识别的模式通常少于混合中的暴露数。比假设简单的组结构更灵活的方法是依赖主成分分析 (PCA) 或基于模型的替代因子分析 (FA)。杜克大学 PRIME 项目的研究人员开发的贝叶斯方法代表了探索性 FA 的最新技术水平，并已将 FA 方法进行了概括，以解释流行病学研究中普遍可用的信息。扰动因子分析 (PFA) 方法侧重于研究各组暴露概况的异同。主成分追踪 (PCP) 是计算机视觉应用中使用的一种模式识别方法。PCP 在大多数模拟场景中都优于 PCA。与 PCP 一样，贝叶斯非参数非负矩阵分解 (BN2MF) 也旨在稳健地识别暴露模式。BN2MF 还将暴露模式的数量估计为模型参数之一。此外，BN 2 MF 还提供围绕估计参数的置信度估计，量化模型对这些参数估计的置信度。其他方法也可用于暴露模式识别，包括 BS3FA、BSSVI、FIN、FOTP、GIF-SIS，使用高斯过程（MixSelect）、SiBAR 和 SPORM 识别暴露之间的主要影响和相互作用。

4 先验定义组

在一些研究环境中，一些关于兴趣混合的信息是已知的。例如，混合物中的暴露可能按某种层次结构组织，例如相似的化学结构，和/或研究人员可能先验地对与混合物成员的预先指定分组的关联感兴趣，例如交通- 相关的空气污染物。在这些情况下，需要能够适应这种先验定义分组的方法。为该方法定义分组需要关于包含的暴露的先验信息。也可以在曝光中使用预先指定结构， 方法包括 BKMR-CMA、BMIM、CVEK、GIF-SIS 和 SPORM。

5 交互作用和非线性剂量效应

法拉利等人开发了 Mixselect，它使用高斯过程来参数化多变量曝光响应表面，并将该表面划分为主要效应和高阶相互作用。Antonelli 等人采用贝叶斯稀疏先验和半参数回归框架来为混合物中的每个曝光以及每个成对交互（NLinteraction）产生可变的重要性分数. Antonelli 等人的相关工作。使用贝叶斯变量选择来识别在相同或不同时间点（即不同的曝光窗口）经历的曝光之间的相互作用 (MultDLAG)。刘等人提出了一种交叉验证的内核集合 (CVEK)，它可以对两组暴露之间的相互作用进行正式的假设检验，例如代表营养和环境的两种不同混合物。相互作用因素分析 (FIN)是一个潜在因素联合模型，该模型在暴露和结果/响应组件中合并了共享因素。当对高维设置中的交互感兴趣时，FIN 方法特别有用。FIN 还可用于解决整体效果估计和有毒物质识别/变量选择。

上述方法学在5维度中的应用汇总如下。方法学对应的R包与github总结如下。

小结

混合物创新方法众多，可归纳为5个维度。跳出传统框框，采用新颖的混合暴露评估方法，是前沿热点(发文利器)。

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