混合物分析新思路：WQS套路解析

思维导图

上一章小编介绍了《混合物分析新思路：BKMR套路解析》。BKMR在大样本>1万人需运行几小时，如果你电脑又低配，可能甚至需要几天。因此对大数据的局限性，限制了经典BKMR的普适性。在此背景下，可以尝试变种的BKMRhat、BMIM方法，也可以采用其他思路如WQS和QgC方法来解决分析。本文着重总结了WQS的一些方法和注意事项。

1、混合物与公共数据库

混合物包括：微量元素、挥发性有机化合物、杀虫剂（有机磷酸酯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、有机氯）、全氟烷基和多氟烷基物质、多环芳烃化合物、有机磷酸酯火焰阻燃剂和增塑剂、邻苯二甲酸盐、细颗粒物、营养素、药物以及非化学暴露例如温度、社会心理压力、营养以及住宅区、工作场所或学校条件。其中空气环境、膳食营养、居住条件、有机化合物等指标常常在公共数据库中可获取例如Nhanse，是个潜在的SCI文章增长点。

2、WQS原理

2.1 训练集验证集原理

WQS 是一种用于高维数据集中多元回归的统计模型，通过构建加权指数，测试该指数与结局的关联，估计所有暴露变量对结局的影响。然后，通过模型分配给每个暴露变量的权重，评估单个变量对结局影响的相对重要程度，详细原理参考 Carrico et al. 2015[1]和Czarnota et al. 2015[2]。把所有暴露变量转换为有序分类变量，对个体所有暴露变量加和（先乘以对应的权重），作为一个总的暴露指标，进而评价与结局的关联。

在实际的运行中，数据会被分为40%训练数据集和60%验证数据集，基于极大似然估计，加权分位数和回归执行限制条件下的最优化过程。被限制在单一方向，各暴露因素的权重w被限制在[0,1]之间。最终的WQS指数是由多个bootstrap样本的权重平均而来，如下式：

2.2 关联同向

关联是否显著及方向正负即看β1的显著性和正负。WQS回归默认假设所有暴露变量与结局关联为同一方向（同正或同负）。因此，在实际数据分析中，需要运行两次，用以测试正向和负向的关联。

2.3 WQS模型系列

WQS 回归主要有5种模型：一般线性、logistic回归、多项式回归、泊松回归和负二项式回归。对于后两种情况，也可以拟合零膨胀模型，保持用于估计权重的目标函数与泊松回归和负二项式回归相同，但考虑零膨胀拟合最终模型。

2.3 WQS与BKMR区别

三、SCI案例

经典案例https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.08.010。

四、R实战

本文WQS分析以“gWQS”包自带的“wqs_data”数据集为例，演示加权分位数和回归在R软件的实现过程。

该数据集源自美国全国健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES，2001-2002），反映了研究对象34种多氯联苯和25种邻苯二甲酸酯的暴露浓度。因变量通过指定分布后固定预测因子系数模拟得到。该数据集还包含了性别这一协变量。本文采用正态分布模拟得出的因变量“yLBX”和34种多氯联苯暴露数据进行演示，并在模型中控制性别这一协变量，探究34种多氯联苯联合暴露对结局的影响。原始文章见reference部分，小编根据自己理解增加了若干总结。

4.1 传统多金属模型共线性问题

相关系数图形可见小编前期推文《相关系数矩阵美图》,可见传统多金属模型会存在共线性强问题，导致OR效应值偏倚。但是文章依然可以做adjusted OR评估单金属的趋势方向。

4.2 正约束系数WQS模型

gWQS提供了常规4种GLM模型，可以对应效应量β、OR、RR等，但是不提供HR的计算。权重图可以用默认的，也可以自己DIY，当存在正负向很明显的时候，例如EI案例，可以采用棒棒图等highlight方式美化。

4.3 负约束系数WQS模型

WQS模型，理论上是需要同时进行正向+负向模型的分析。见案例范文。本例负向结果一致。

4.4 R代码

发散思维

1. 环境化学物混合暴露的健康效应评价仍然处于摸索阶段，许多新模型新方法的适用性尚未得到很好的探索，尚无一个较为完整的分析策略。混合暴露健康效应的统计分析模型主要分为降维、变量选择、平滑曲线拟合三个方面，小编推荐小伙伴们也尝试不同模型组合，例如广义线性回归（传统单暴露分析模型，用于与既往研究结果比较）、加权分位数之和（WQS）回归模型（结合降维和变量选择两个方面，灵敏度较高）和贝叶斯核机器回归（BKMR）（平滑曲线拟合，佐证总趋势和单剂量趋势）。下表是3种方法的优缺点。

   
   

   
   

2.许多学者在上述方法的基础上，对分位数和回归进行了更加广泛的探索，实现了探索交互作用（Lee et al., 2019），聚焦处理随时间变化的暴露混合物(Gennings et al., 2020)，以及放宽单向假设（Wheeler et al., 2021）等.2021年Curtin 等人提出了一种针对具有高度相关成分的高维混合物的 WQS 回归的新实现。该方法应用随机选择混合中包含的变量子集，而不是bootstrap参数估计。与单一分析相比，我们能够生成更多去相关的变量子集并减少参数估计的方差。更加适用于具有大型预测变量集、复杂相关结构或预测变量数量超过受试者数量的建模,但是没有提供R包。有心的小伙伴可以继续学习。

3. WQS分位数可为3分、4分，样本量小的时候可设定0.5:0.5训练验证分区比例。

4. WQS 的一个重要缺陷是不能同时评估具有不同作用方向的化学物的联合效应。所以千万不能错误分类暴露的方向，即分位数0123赋值方向别搞反，否则权重会变的极小。gWQS 包模型假设纳入的化学物间不存在交互作用。

小结

WQS法提供pooled effect size和 相对权重重要性排序。

WQS需要分别做一次正向和一次负向权重，做的时候捋顺暴露大小与结局方向，保持同向OR>1表示危险因素。

PS：文献和高清代码过期不再分享

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参考文献：

1Curtin, Paul, Joshua Kellogg, Nadja Cech, and Chris Gennings. 2021. “A Random Subset Implementation of Weighted Quantile Sum (WQSRS) Regression for Analysis of High-Dimensional Mixtures.” Communications in Statistics-Simulation and Computation 50 (4): 1119–34. 

2https://bookdown.org/andreabellavia/mixtures/the-weighted-quantile-sum-wqs-and-its-extensions.html 

3Tanner, Eva M, Carl-Gustaf Bornehag, and Chris Gennings. 2019. “Repeated Holdout Validation for Weighted Quantile Sum Regression.” MethodsX 6: 2855–60. 

4https://blog.csdn.net/qq_42458954/article/details/120157806 

5加权分位数和回归(gWQS)及其R实例 

6Lee M, Rahbar MH, Samms-Vaughan M, Bressler J, Bach MA, Hessabi M, Grove ML, Shakespeare-Pellington S, Coore Desai C, Reece JA, Loveland KA, Boerwinkle E. A generalized weighted quantile sum approach for analyzing correlated data in the presence of interactions. Biom J. 2019 Jul;61(4): 934-954. 

7Gennings C, Curtin P, Bello G, Wright R, Arora M, Austin C. Lagged WQS regression for mixtures with many components. Environ Res. 2020 Jul;186: 109529. 

8Wheeler DC, Rustom S, Carli M, Whitehead TP, Ward MH, Metayer C. Bayesian Group Index Regression for Modeling Chemical Mixtures and Cancer Risk. Int J Environ Res Public Health. 2021 Mar 27;18(7): 3486. 

9http://mirror.its.dal.ca/cran/web/packages/gWQS/vignettes/gwqs-vignette.html 10 Deyssenroth, Maya A, Chris Gennings, Shelley H Liu, Shouneng Peng, Ke Hao, Luca Lambertini, Brian P Jackson, Margaret R Karagas, Carmen J Marsit, and Jia Chen. 2018. “Intrauterine Multi-Metal Exposure Is Associated with Reduced Fetal Growth Through Modulation of the Placental Gene Network.” Environment International 120: 373–81.