校正混杂因素时不考虑非线性会出大问题？RCS真万能

多因素(multivariable)回归模型中，连续型x处理最常见的方法是①将其作为线性项直接纳入模型中，②将其转换成2345分类变量纳入模型，③非线性/样条拟合。 相比x形态转换，校正连续性混杂变量(adjusted covs)的研究少的多，似乎在次之前大家并不是十分关心covs的形态。尽管covs也可同理应用方法①②③，但是covs入选方程的形态是否会影响暴露变量x的效应值，并没有专门探讨过？

一、常见非线性转换方法

1.1分类转换

分类转换是指将连续变量分成若干类别的过程，通常分类切点根据临床意义、数据等分、最小p值、ROC法等确定。该方法产生的结果较容易解释，因此受到医学专业人员的青睐，是实践中常用的方法。许多人对分类提出了反对意见，认为分类无法利用数据中包含的全部信息，所得到的风险函数是阶跃函数，从生物学的角度来看，阶跃函数可能是不合理的，而且分类切点选择的不同可能会造成不同的结果。分类对于数据的描述性呈现、初始分析可能是有用的，然而当用于构建统计模型时，尤其是当变量作为混杂因素在模型中被校正，将连续变量分类可能会得到错误的结论。简而言之，分类信息丢失，且多因素时可能失效。

1.2 多项式及分数多项式

多项式回归是指在模型中添加一个二次项或更高次项，多项式阶数的选择一般2~４，再高容易异常。多项式函数的推广是分数多项式函数。FP模型的主要目的是推导出一个符合数据的、可解释的函数。对于大多数应用，FP1(β１*xp1）和FP2(β１xp1+β2*xp2）功能就足够了。模型通过函数选择程序来决定最终模型的形式,默认原始模型为线性函数，只有在数据强烈支持非线性时，模型才会选择更复杂的非线性函数。函数选择程序有３个步骤，①测试变量与结果的总体关联，②检查非线性的证据③在FP1或更复杂的FP2模型之间进行选择。FP 的主要缺点在于它的计算成本很高。需要经过很多个步骤才能为每个特征找到理想的FP形式每个特征需要相当长的时间。简而言之，FP运算耗时未被推广。

1.3 广义加性模型

GAM通过包含连续变量的光滑非线性函数扩展了广义线性模型，每种非线性函数可以由一个样条函数或者其他光滑器表示。与FP不同，样条函数是由“局部”分段函数构成，而FP是在连续变量的整个范围内定义的。 spline样条随着多项式片段的次数、节点的数量和位置的不同可以有许多不同的形式。此外，还可以对样条函数施加不同的限制，例如在变量的边界处施加线性限制，就是restricted cubic spline，RCS。低阶近似施加的复杂性限制可以产生薄板回归样条线TPS，由摆动惩罚施加的光滑性限制可生成smooth Spline.

二、样条拟合R代码

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6402144/。现代生物统计学的许多新的方法发展利用样条来模拟利益的平稳函数,例如。连续协变量的非线性效应,避免分布假设和建模对生存分析、时序、累积效应和频率分布的时变效应。

该文对样条拟合的主要R包进行了详细总结，但是没有进行优缺点评价。太多拟合参数，优劣如何，也未详细阐述，毕竟作者也感叹制作样条编译指导文档并非易事。

三、covs非线性对OR影响

文献2采用monte-carlo模拟设定了数据集包含11个变量，其中１个二元结局变量Ｙ，１个二元暴露变量Ｘ，４个混杂变量Z1-Z4，５个干扰变量Ｚ5-Z9。根据公式logit(Y)=β0+βxX+f(Z1)+f( Z2) +…f(Z9)+σ,其中σ为服从 N(0,1)的随机误差。

模拟了9种情景混杂变量与结局变量之间的关联f(Z)情景。A 中所有连续变量对结局产生线性影响；情景 B~G 包含一个非线性变量,曲线形状分别是J型、U 型、线性二次(阈值p50,、p80)、驼峰曲线、不对称双峰曲线；情景 H 有两个非线性变量,一个不对称双峰曲线，一个U型；情景 W 有三个非线性变量,分别是不对称双峰曲线、U 型J型。

混杂变量的非线性拟合形式,本研究设定了以下7种情形,分别是:(1)线性校正:(2)三分类校正:(3)五分类校正;(4)多项式校正,纳入线性项和二次项;(5)使用分数多项式模型校正:(6)使用限制性立方样条校正;(7) 使用广义加性模型校正,光滑函数。

性能评估基于暴露X对结局Y没有影响OR=1，βx=0；R=0.5，βx=-0.693来模拟。(1)暴露因素OR的相对偏倚,估计值与真实值之间的相对偏倚，越小表明估计量具有越好的精确度。(2)OR的置信区间覆盖率,指得到的置信区间包含总体参数值次数的比例。

结论：covs非线性拟合方法中，不考虑非线性拟合会出大问题。分类偏倚最高可达75%， GAM薄板样条和RCS限制性立方样条在任何情况下都具有几乎最小的偏倚，最高覆盖率，RCS似乎更强一点。

四、发散思维

1.非线性的判断，还有Andrea Benedetti提出GAM模型的X2检验来判断偏差是否显著以及△β >10% 选择非线性模型(文献3)；另外logistic前置logitP线性经常采用Box-tidwell检验判断。

2.相比这些，万能的rcssci包中自带了基于anova的非线性判断更简单直接，可以对全部covs进行非线性判断。

3.一直有种感觉非线性五花八门，最终还是应该回归到GAM和RCS中来，至于两者有啥优劣和应用场景差异，比如gam绘制校正混杂的平滑曲线比较难，而RCS十分简单，具体差异请期待陈老师的总结。

五、小结

“

1. covs为非线性时，使用线性校正、分类校正和多项式校正的性能不佳。
2. covs为线性时，使用分类转换会造成较大的偏倚，其他方法差不多。
3. 推荐基于RCS、GAM的校正covs，万能且偏倚最小！

”