预测模型前沿技术：临床动态预测模型-联合模型joint model与landmark模型1

传统考虑重复测量等动态时间因素模型，往往仅对纵向数据(GEE)或生存数据单独(Cox)建模，忽略了二者之间的潜在关联。此时，联合建模应运而生。小编总结了本章节代码在文末。

一、联合模型方法-JM

联合模型方法是分别对重复测量的纵向数据和时间-事件的生存数据建模，并通过一定的关联结构/函数“连接”2 个子模型。常见共享随机效应模型（shared random effects model，SREM）、时依斜率、累计效应；分别对应fForms参数的value()、slope()、area()。SREM是构建纵向子模型和生存子模型，并通过共享参数α将两者进行结合。关联参数α意思是 h0(t)瞬时风险与 t时刻纵向结果线性预测值相关联。共享参数α计算有极大似然法及MCMC法。文献1、2很好的阐述了SREM的原理。

1.1 范文1

1.2 范文2

文献4也制作了JM过程及公式，演示了纵向子+生存子模型的联合过程及关联参数α。

二、landmark界标法-LM

界标法是在随访期间指定一个界标时间点（landmark time），针对在界标时间点存活或仍有风险的个体组成的子样本建立生存模型（如Cox模型），预测界标时间点后的生存概率。Landmark是时间点之前的所有死亡或发生结局事件的个体剔除，并假定在设定的界标时间段内自变量对结局风险的影响恒定。

三、比较JM、LM、cox

Suresh等在疾病-死亡模型的背景下比较了JM和LM，发现JM比LM提供更准确的预测结果。当纵向子模型中存在较严重的时间效应的错误设定时，JM的预测精度下降，有时甚至低于LM。在竞争风险模型下，Ferrer等人也观察到JM在正确的模型规范和适度的依赖函数错规范下都表现优异。此外，先前研究结果表明，为了使JM产生良好的预测，正确建模纵向数据轨迹是至关重要的。文献3提示JM和LM两种建模方法的相对性能取决于数据设置，在预测精度方面，一种并不总是占主导地位。简而言之，JM大多时候比LM更准，但建模要求ph计算复杂。

文献1中实际案例提示，在重复测量的纵向生存数据分析中，JM和landmark相比传统cox能更无偏的估计HR效应值。

四、发散思维

JM动态预测疾病y发生风险的优势如下：

①是将纵向数据和生存数据合并到一个统计模型中，揭示了纵向认知功能评估指标的动态变化与y发生之间的关联性；②是通过对生存数据建模同时调整间歇性测量的纵向结果，解决了线性混合效应模型无法单独处理因信息丢失导致的数据缺失问题；③是联合模型基于纵向数据的预测是动态性质，动态预测随着纵向信息的收集被不断更新，因此相比Cox比例回归模型仅基于基线信息的标准预测其可提供更准确的预测。④ 朴素联合模型只能纳入单个纵向标记，导致模型总体预测能力并不理想。JMbayes2包可扩展到包括多个纵向标记的联合模型，以确定模型中预测y风险的最优组合。

五、JM的R代码

#-----1.Univariate JM -------
#----1.1 纵向子模型----
#lme()函数拟合线性混合效应模型
#线性混合效应模型描述每个病人此生物标志物serBilir随时间变化情况
#固定效应包括year、sex及其交互项；随机效应包含随机截距和year随机斜率。
fm1 <- lme(log(serBilir) ~ year * sex, data = pbc2, random = ~ year | id)
fm1
#----1.2 生存子模型----
#基线协变量covs=性别
CoxFit <- survival::coxph(Surv(years, status2) ~ sex, data = pbc2.id)
summary(CoxFit)
#----1.3 单变量联合模型----
#JM模型既考虑了时间与重复测量之间的依赖关系
jointFit1 <- jm(CoxFit, fm1, time_var = "year")
summary(jointFit1)
#标准MCMC诊断可用于评估收敛性
ggtraceplot(jointFit1, "alphas")  
ggdensityplot(jointFit1, "alphas")
......

参考文献

[1]宋若齐,吴疏桐,王闯世.医学研究中常见动态预测模型方法介绍[J].中国循证医学杂志, 2022.

[2]徐晶,袁满琼,方亚.基于联合模型的老年人轻度认知功能障碍发病风险预测研究[J].中华流行病学杂志, 2022, 43(2):8.

[3]Li W, Li L, Astor BC. A comparison of two approaches to dynamic prediction: Joint modeling and landmark modeling. Stat Med. 2023 Jun 15;42(13):2101-2115. doi: 10.1002/sim.9713. Epub 2023 Mar 20. PMID: 36938960.

[4] 翟映红,陈琪,韩贺东,等. 联合模型介绍及在医学研究中的应用.中华流行病学杂志,2019，40(11) : 1456-1456.

[5] 灵活胖子的科研进步之路,动态预测模型最新R包-JMbayes2包教程(1)-get started.