生存分析ph假设，不用检验了？

缘起

近期，群内小伙伴提问“如果协变量不符合cox假定应该怎么处理呢”，有小伙伴回答“PH检验非必须的，有Jama背书”并且附了JAMA2020论文。

小编意识中，真实世界或临床研究中的数据并不满足等比例风险假设(ph)的前提条件下，如果直接用Log-rank检验和Cox模型来处理数据的话，会使其检验效能下降。小编很纳闷的看完了全文，觉得有必要深入整理分析一下，毕竟这个ph假设问题在临床与流行病统计领域十分关键！如果ph是非必须的，那cox等一系列SCI论文岂不是都存在问题了？

一、ph争论

2020年JAMA杂志Stensrud认为，在医学研究中风险很少是成比例的，他们得出结论，ph比例风险检验是“不必要的”(原文An implication is that statistical tests for proportional hazards are unnecessary. Because it is expected that the hazard ratio will vary over the follow-up period, tests of proportional hazards yielding high P values are probably underpowered.)。但是他们并不反对Cox比例风险模型本身，他们认为HR应解释为特定时间风险比的加权平均值。

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这篇JAMA文章可能会产生误导给人错误的印象，读者可能会将作者“比例风险ph检验是不必要的”解释为根本不必评估ph假设！

2024年AJE杂志Arvid (https://academic.oup.com/aje/article/193/6/926/7601694?login=true) 也进一步论述了ph问题,小编总结2点概念：

1.没有必要检验比例风险假设是否完全成立，因为目前任何其他统计模型假设都是模糊的前提条件；

2.重要的是ph假设是否近似成立，不应有明显的先验理由来预判ph不成立。

二、模型前提条件模糊性

大多数推断性的统计分析都是基于假设的。其中有一些前提经常被强调，例如Cox的比例风险假设或线性回归中的正态性和方差齐性假设；而其他假设通常较少受到关注，例如独立和同分布的假设、logitp线性。小编整理，ph假设判定方法如下，有肉眼图示法，有统计检验参数法。

ph假设可视为一种无相互作用假设，它假设模型中治疗与基础时间尺度之间不存在统计学交互作用，所以方法4中用treat*time_scale无交互探索ph假设。Stensrud声称“不必要”检验比例风险时，他们的意思大概是不需要检验这个假设是否准确成立，因为我们先验地知道它通常不成立。其实，仔细想一想，所有其他模型假设也是如此，因为所有模型在某种程度上都是错误的！没有风险是完全成比例的，没有变量具有完全正态分布，没有统计相互作用是完全不存在的，严格来说，没有观察结果是完全独立的。在小到中等规模的样本中，由于缺乏功效，统计检验可能无法拒绝这些模型假设。然而，由于所有模型都在某种程度上是错误的，如果样本足够大，所有模型假设都将被拒绝。是不是想起那句话，所有的模型都是错误的，但有些是有用的，那统计不是玩个寂寞？小编以为，相对正确的方法就是尽可能的少错基础上寻求真理可能性。

三、ph合理性与重要性

Stensrud文章构建了3个常见ph违背的场景。场景1中，他汀类药物治疗对心血管事件的影响仅在6个月或更长时间后才变得明显。情景2中，结直肠癌筛查对未确诊癌症的检测具有即时效应（早期随访中结直肠癌风险比大于1），并且由于癌症前体的清除而具有延迟预防效应（后续随访中风险比小于1）。场景3中，由于疾病的易感性因人而异，HR也可能不成比例。那些疾病易感性更高的人更有可能更早地患上这种疾病。 

Stensrud文章意味着我们不应该关心评估模型ph假设？不！不！不！那是误读！Stensrud文章意味着，如果我们使用统计模型，我们需要验证模型假设是否近似成立，以便模型给出合理准确的推断。模型是否足够有用，可以采用经验诊断工具来评估，Stensrud提出治疗和结局的潜在机制可能对比例风险ph假设产生严重干扰：治疗无即时效应，相反方向的即时和延迟效应，以及疾病易感性的变化。医学研究中，场景1+2，当治疗效果随时间变化时风险不成比例，ph假定往往难以满足。

Arvid 指出，SH反对ph的论点并不强，因此一般不会取消医学研究中Cox风险模型ph假设。如上所述，模型的有效性主要是一个经验问题，根据我们的经验，它高度依赖于上下文，对于某些数据模型确实拟合得相当好，而对于某些数据则不是。Arvid 指出Stensrud对ph结论给人的印象是狭隘的(唯一不现实的和有问题的)，因为如果一个人接受Stensrud反对cox比例风险模型的论点，那么似乎也必须通过类似的论点来驳回许多其他常见的回归模型。

简而言之就是，不能盯着cox的ph前提去薅羊毛，其他模型则避而不谈。Arvid 最后指出，分析师更应该了解ph假设为什么它可能会被违反，以及如何解释比例风险模型的估计风险比，如果ph被认为在给定的情况下是不合适的，ph违背后应该用更复杂的方法工具来解释，小编严重同意！

四、真实引用

小编在阅读并理解了一通后，查阅JAMA文章高分引用情况，发现引文大部分都是，一方面继续用着传统的schoenfeld residual检验p值粗暴的判定是否违背ph假设，p<0.05后然后直接解释HR的效应是加权平均时变HR。既保留了传统，又致敬了JAMA的 HR新解。

五、发散思维

小编以为，ph假设≠ ph假设检验。ph假设有4大类方法可以判别，比如sas支持的肉眼km曲线图形法；如小编文中所述，单纯p值判断ph是否违背其实就和正态检验类似容易过度判定，所以小编同意Arvid的文章深入解释了Stensrud的结论：ph假设检验是不必须的，但是ph假设还是必要的，ph假设≠ ph检验！ph检验是辅助，应该结合场景123灵活运用生存分析方法解释数据。(最后吐槽下，老外神仙打架，读原文读的好累，就不能好好正常说话吗，整一大推否否定语法。Stensrud的结论描述的确富有争议。)

小结

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1.ph假设还是需要(很重要)！ph统计检验p值法可能不必要(但是主流还是要检验)，类似正态分布检验不应该单纯依靠绝对完全精准的检验和p值，推荐判断4法综合放宽到近似ph成立就行(怎么叫近似，靠猜)。经过思考小编推荐，以后就写schoenfeld residual检验p值 + visually inspect 目视法，保准不错。

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2.理解学会ph三种3场景与机制，学会ph违背时HR解释的金标准：总HR= 随访期间HR加权平均值。

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3.ph假设违背则需应用复杂方法，例如RMST等，结合场景123灵活地更多维度解释生存数据。