灵活参数生存分析模型-RCS叠加参数生存的进化

一、参数生存模型作用

经典的K-M、COX回归及限制平均生存时间RMST方法有个共同局限：只能得到随访时间内的研究效果，无法计算患者超过随访时间外的生存情况。如果需要对患者进行终身模拟，但临床试验观测时间有限、无法获得完整的临床终点数据，因而需借助生存分析中的参数法对观察期的生存数据进行外推，拟合ftime以外长期生存状况、生存寿命情况。参数生存方法学有3条路线。

1.1 标准PH参数

PH参数包括7种参数模型，从指数到广义gamma分布，智荟总结如下。

A款智荟统计原创代码可以方便的进行7种PH模型的判断和复现SCI图表。

1.2 AFT模型

与PH对h0(t)分布进行先验性设定7分布不同，AFT关注生存time的加速因子。A款生存原创代码，同样完美复现AFT的顶刊图表。

1.3 灵活参数生存分析

问题来了。当实际上，生存曲线拟合并非标准形态的时候，如下图，此时是否有其他更加优秀的方法来进行生存分析？

二、灵活参数生存模型

2.1 FPSM理论

FPSM(Flexible parametric survival model) 对Weibull、Log-logistic等常见标准参数生存分析模型进行扩展，通过连接函数对生存函数进行转化，借助限制性立方样条函数（restricted cubic spline）平滑基准函数，并采用极大似然法进行参数估计。相较于标准参数生存分析模型，FPSM的灵活性主要体现在以下两个方面：①尺度效应（scale）的选择。FPSM基于不同的连接函数通常有hazard、odds、normal三个尺度效应可供研究者选择；②基准函数节点（knots）的选择。基准函数节点的数量和位置决定其拟合优度，理论上研究者可随意选择节点的数量，但节点数量过多会导致过拟合引起外推结果的失真，当基准函数节点数量设置为4~5时，拟合优度比较适宜。节点的位置通常会默认均匀分布，例如当基准函数有5个节点时（2个边界节点和3个内节点），其分布的百分位点为0、25、50、75、100。但FPSM也存在一定的局限性，模型的基准函数节点数量由研究者主观决定，且通常会基于赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）数值选择最优拟合外推模型。这两种准则都是衡量统计模型拟合优良性的标准，但在药物经济学评价研究中进行生存曲线外推的主要目的是对观测时间外的结局指标进行预测，拟合最优不代表预测最优。

2.2 中文案例

2020年文章是唯一一篇介绍灵活参数的中文文章。

2.3 顶刊SCI案例

FPSM可用来做临床预测模型，也可计算HR值，长期生存率，以及验证前期探索性分析的时间变化效应和剂量效应非线性趋势关系。

三、R实现灵活参数

灵活参数R实现需要flexsurv包，参考官网http://chjackson.github.io/flexsurv/index.html 有全面的案例和代码。

四、发散思维

1灵活参数生存分析模型(( flexible parametric survival model，FPSM) 既可以解决Cox 模型对基准函数估计以及PH 假设前提的问题，又可避免传统参数模型对生存时间分布的严格要求，可灵活地处理多类生存资料，可以反映肿瘤免疫治疗当中延迟效应和一部分患者长期生存导致的平台效应。

2 FPSM 中节点数目和位置的选择存在主观性，对此进行敏感性分析，结果显示，同一数据，选择不同节点，模型的参数不一致，但是其实还是挺接近的。

3当失效事件event发生例数较少时，FPSM 不能有效估计风险函数。

4 flexsurv包很强，数据可以是右删失的、和/或左删失的、和/或左截断的，还可以衍生诸如Flexible parametric multi-state modelling、Standardized survival measures。

五、小结

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1灵活参数生存模型比标准7参数生存拟合效果更好，比cox更平滑！2 FPSM适合外推未知时间的生存率，相比cox能计算更精准的HR值。3 RCS拟合过程knot 0-5范围，df则1-6范围。论文常见knot1