TTE目标试验模拟，从RCT概念到方法案例深度解析

写在前面

TTE是这2年非常火的话题，但是市面上没有比较好的资料深入解读，BMJ、NEJM、JAMA都发表了评述。本文是基于我文献的整理和思考汇总而成，重要教会大家什么是TTE。

其实，TTE大白话就是：如何用观察性真实世界数据科学地做人造RCT因果推断的框架。

随机对照试验（RCT）往往是干预措施效果评价的“金标准”。由于研究资源和伦理等因素的限制，RCT研究往往不是在所有研究方向上都可以开展的，此时不得不使用观察性研究的证据作为替代。但利用观察性研究数据来开展因果推断又经常被认为是不严谨的，且有时观察性研究结果与RCT研究结果相差甚远。 2016年来，随着大型真实世界观察性研究数据的积累，在观察性数据中仿真模拟RCT应运而生。目标试验模拟（target trial emulation, TTE），临床方向翻译为模拟，而流行病杂志称呼为目标试验仿真，目标仿真试验（emulated target trial，ETT），不知道为啥翻译“仿真”（让我想起鲁棒性，一阵尴尬！隔壁学科中文一堆仿真）。TTE具有可行性高、外推性强的优点，可用补充空白的RCT，评估干预措施的长期有效性和安全性，因此受到研究者的广泛关注。

一、从RCT到TTE框架

随机对照试验RCT 是评估干预与结局指标因果效应以及干预成本效益的“金标准” 。RCT 时间和经济成本高昂，受试者招募困难，且伦理顾虑较多，因此，从可行性的角度，并非所有临床问题均可由RCT 解决。此外，为追求内部效度，RCT 纳入人群往往高度均一，而排除特殊人群（如老年患者或多种合并症患者、致死性急性疾病患者等），使其外推性和普适性受限。当需要及时性证据或评估干预的长期疗效时，RCT 并非首选! 例如外科领域RCT。且随着因果推断方法学逐步完善，TTE走向科研前端。

二、TTE设计

TTE的开展可分为4步：①提出研究假设；②设计理想的目标试验相关要素：包括研究对象的入选和排除标准、干预措施、随机分组、结局指标、随访、统计分析与因果推断等；③利用现有数据仿真模拟目标试验，包括理想试验的各相关要素；④验证研究假设。

2.1 设计、实施要素

设计要素包括5点。主要是基线时间、纳排分组结局都应该与目标RCT保持一致。基线时间点处理是难点。在实际诊疗中，满足纳入排除标准/开始随访与开始干预的时间可能并不一致，若根据随访过程中，出现的干预进行患者分组，则可能导致非死亡时间偏倚，影响干预疗效估计。此时应选择满足纳入排除标准/开始随访的时间作为零点，并考虑landmark分析、时依法等敏感性分析方法探究非死亡时间偏倚对疗效估计的影响。 存在多个基线时间点的处理可采用两种方式：①仅纳入一次，此时可采用首次合格的时间点或采用随机选择一个合格的时间点来纳入研究；②纳入多次，此时可随机选1次或第1次，或采用嵌套设计的方法选取其多个合格的时间点来纳入研究。

2.2 TTE vs RCT

TTE是RCT的补充，不可完全替代金标准RCT，尤其不可以安慰剂试验。

2.3 TTE 证据等级

TTE证据等级的评价，应将ROBINS-I和GRADE 工具中证据等级评价部分结合起来。既应考虑仿真目标试验中可能存在的bias，还应考虑代表性、设计方案的合理性、样本量是否达到足够的检验效能、组间均衡性、敏感性分析的必要性等。目前，TTE与RCT结果不一致的话，方法学不统一。

三、TTE 应用范围

TTE大有可为，从临床到公卫、从慢性病到传染病，从西医到中医。

四、TTE局限性

TTE目前尚不完全成熟，对临床科研设计经验要求高，也无法模拟安慰剂对照，尚没有statement。

五、TTE与因果推断、数据库与案例

10月呼之欲出的实战医学统计B款课程(150小时前沿交叉学科实战代码) 深入案例剖析。核心是理解因果推断、因果机器学习、混杂因素控制的前沿方法。感兴趣的可以进群。

六、小结

“

TTE=模拟rct因果推断框架，需要扎实临床经验+因果推断方法完成闭环，难度系数高但未来可期，SCI高分蓝海。